川崎医学会講演会

:: 日 時	平成23年1月31日(月) 17:00・18:30
:: 場 所	別館6階大会議室
:: 座 長	加来 浩平

「GLP-1によるマウスおよびヒト膵島におけるグルカゴン分泌調節」

オックスフォード大学　教授　Patrik Rorsman

　マウスとヒトの膵島α細胞におけるGLP-1レセプター発現は殆ど認められない。GLP-1作用は、周囲のβ細胞、δ細胞から分泌される因子を介するパラクライン効果とも言われているが、α細胞に固有のもので、GLP-1レセプター阻害薬exendin9-39によりブロックされ、プロテインキナーゼAの活性化を介する効果と思われる。アデニル酸シクラーゼ刺激薬Forskolinは、細胞内cAMPの濃度上昇を検出しえない低濃度（1 nM）で、グルカゴンの分泌を抑制することから、GLP-1も同様に僅かなGLP-1レセプターを介するごく少量のcAMP上昇によりグルカゴン分泌抑制に働く可能性がある。その下流にある機構として、膜電位非依存性機構によるN型Caチャネルの選択的抑制を考えている。ヒト膵島で、GLP-1はIC50が100 fM以下の低濃度でグルカゴン分泌を抑制する。GLP-1作用のピークは、KATPチャネル閉鎖を介した脱分極に際してみられ、活動電位は最大で10mV低下する。ヒトα細胞の開口分泌は、急勾配の膜電位に依存することから、この効果がグルカゴンを最大で70％抑制しているものと予想される。GLP-1作用は、ヒトとマウスでは明らかに異なり、ヒトの膵島を用いた検証の重要性を示すものである。GLP-1レセプターノックアウトマウスにおけるGLP-1の効果についての最新データも紹介する。